抗日战争胜利后，针对蒋介石企图消灭共产党及其武装力量的现实，他提出“针锋相对”的斗争方针。１９４５年８月赴重庆同蒋介石谈判，表明中国共产党争取国内和平的愿望。

　　１９４６年夏蒋介石发动全面内战后，毛泽东同朱德、周恩来领导中国人民解放军进行积极防御，集中优势兵力，各个歼灭敌人。１９４７年３月至１９４８年３月，同周恩来、任弼时转战陕北，指挥西北战场和全国的解放战争。１９４７年夏，中国人民解放军从战略防御转入战略进攻，在以他为首的党中央领导下，经过辽沈、淮海、平津三大战役和１９４９年４月渡长江以后的作战，推翻了国民党政府。１９４９年３月，主持召开中共七届二中全会，并作重要报告，决定把党的工作重心从农村转到城市，规定了党在全国胜利以后的各项基本政策，号召全党务必保持谦虚、谨慎、不骄、不躁的作风，务必继续保持艰苦奋斗的作风。７月１日，发表《论人民民主专政》，规定了人民共和国的政权的性质及其对内对外的基本政策。

　　１９４９年１０月１日，中华人民共和国建立，他当选为中央人民政府主席。１９５０年６月，主持召开中共七届三中全会，提出为争取国家财政经济状况的基本好转而斗争的总任务。同年１０月，迫于美国军队攻入朝鲜民主主义人民共和国、威胁中国东北部的形势，以他为首的中共中央决定进行抗美援朝战争。１９５０～１９５２年，在他的领导下，进行了土地改革、镇压反革命和其他民主改革，开展了反对贪污、反对浪费、反对官僚主义的“三反”运动和反对行贿、反对偷税漏税、反对盗骗国家财产、反对偷工减料、反对盗窃经济情报的“五反”运动。１９５３年，按照他的建议，中共中央宣布了党在过渡时期的总路线，开始有系统地进行社会主义工业化和对生产资料私有制的社会主义改造。１９５４年，第一届全国人民代表大会第一次会议通过了由他主持起草的《中华人民共和国宪法》，他在这次会议上当选为中华人民共和国第一任主席，任职到１９５９年。

　　１９５６年４月，作《论十大关系》的讲话，这个讲话对适合中国国情的建设社会主义的道路进行了一些初步的探索。接着，在中共中央政治局扩大会议上提出“百花齐放，百家争鸣”的方针。１９５６年，生产资料私有制的社会主义改造基本完成。同年９月，中共召开第八次全国代表大会，指出全国人民的主要任务已经转变为集中力量发展社会生产力。但是这个方针后来没有得到认真的执行，因而导致了以后的一系列指导工作上的错误和 挫折。１９５７年２月，他作《关于正确处理人民内部矛盾的问题》的讲话，提出正确区分和处理社会主义社会中敌我之间和人民内部两类不同性质矛盾的学说。

　　同年７月，提出要“造成一个又有集中又有民主，又有纪律又有自由，又有统一意志、又有个人心情舒畅、生动活泼，那样一种政治局面”的要求。１９５８年，发动“大跃进”和农村人民公社化运动。１９５９年，主持召开庐山会议。他本想纠正已经觉察到的错误，但在会议后期错误地发动了对彭德怀的批判，会后在全党 错误地开展了“反右倾”斗争。从１９６０年冬到１９６５年，在以他为首的中共中央领导下，对国民经济实行“调整、巩固、充实、提高”的方针，初步纠正“大跃进”和人民公社化运动中的错误，使国民经济得到比较迅速的恢复和发展。在这期间，他提出了一系列措施，初步纠正了农村工作中和其他方面的“左”的错误。但在１９６２年９月召开的中共八届十中全会上，他把社会主义社会中一定范围内存在的阶级斗争扩大化和绝对化，发展了他在１９５７年反右派斗争以后提出的无产阶级同资产阶级的矛盾仍然是中国社会的主要矛盾的观点。１９６３～１９６５年，发动农村和城市社会主义教育运动，提出运动的重点是整所谓“党内走资本主义道路的当权派”。从５０年代开始，他领导中共同苏共领导人奉行的大国主义和干涉、控制中国的企图进行了坚决的斗争。

　　１９６６年，由于对国内阶级斗争形势作出了极端的估计，他发动了“文化大革命”运动，这个运动因受林彪、江青两个反革命集团操纵而变得特别狂暴，大大超出了他的预计和他的控制，以至延续十年之久，使中国许多方面受到严重的破坏和损失。在“文化大革命”中，毛泽东也制止和纠正过一些具体错误。他领导了粉碎林彪反革命集团的斗争，不让江青、张春桥等夺取最高领导权的野心得逞。在对外政策方面，他提出“三个世界”划分的战略和中国永远不称霸的重要思想，并且开始打开对外工作的新局面，为中国进行现代化建设创造了有利的国际条件。１９７６年９月９日，在北京逝世。